Casshern Sins cuenta la historia de un mundo donde los robots subyugaron a la humanidad después de volverse conscientes de sí mismos. Su líder, Braiking Boss, gobernó el mundo con mano de hierro. Un día, la gente convocó a una misteriosa chica llamada Luna para traer la salvación de la humanidad. Temiéndola como una amenaza potencial, Braiking Boss envió a tres de sus guerreros cyborg más poderosos, Casshern, Dio y Leda, para deshacerse de Luna. Casshern, el guerrero más fuerte, logró rastrear y matar a Luna. Sin embargo, esto desencadenó un evento catastrófico que puso en marcha el fin del mundo. Cientos de años después, la atmósfera del mundo está llena de veneno y, debido a la incapacidad de reproducción de la mayoría de los humanos restantes, así como a la constante amenaza que representan los robots, la humanidad está al borde de la extinción.
A los robots les va un poco mejor, ya que temen a la muerte tanto como a los humanos: el ambiente venenoso hace que sus cuerpos mecánicos se oxiden y corroan rápidamente, obligándolos a reemplazar regularmente sus partes dañadas, si es que pueden encontrar repuestos en buenas condiciones. En este tiempo y lugar desdichados, Casshern, que había desaparecido tras el asesinato de Luna, regresa sin recordar quién es ni qué había hecho.
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